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?第一，二以及三代EGFR抑制劑的前世今生及廬山真面目

第一代EGFR抑制劑Gefitinib (易瑞沙, Iressa)和Erlotinib (特羅凱, Tarceva)是經(jīng)F DA批準(zhǔn)的治療非小細(xì)胞肺癌的藥物，在臨床上獲得了巨大的成功。值得一提的是我國第一個(gè)自主創(chuàng)新的新藥?？颂婺?凱美納)，是由浙江貝達(dá)藥研發(fā)成功曾被衛(wèi)生部部長陳竺譽(yù)為中國民生領(lǐng)域的“兩彈一星”問世。這幾個(gè)化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有相同的喹唑啉母環(huán) (見下圖)，藥效學(xué)機(jī)理都是與過表達(dá)或過度活化的EGFR上ATP結(jié)合位點(diǎn)可逆地結(jié)合，抑> 制EGFR磷酸化酪氨酸殘基的形成。但是，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。其中，EGFR-T790M突變約占臨床耐藥病人的60%以上。

第二代EGFR抑制劑則以阿伐替尼（Afatinib，BIBW-2992，勃林格殷格翰，首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的不可逆EGFR），Dacomitinib?（PF-00299804，輝瑞，兩項(xiàng)三期臨床結(jié)果欠佳）和來那替尼（Neratinib，HKI-272，輝瑞，三期臨床大獲成功)為代表。三者均為EGFR和HER2的不可逆抑制劑，治療機(jī)理除競爭性地占據(jù)EGFR上ATP結(jié)合位點(diǎn)外，還能與EGFR結(jié)合口袋開口處附近所特有氨基酸殘基發(fā)生烷基化作用或共價(jià)鍵結(jié)合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對EGFR的不可逆抑制。隨著第一代可逆型EGFR-TKI的持續(xù)使用，日益凸顯的耐藥性成為不可回避的問題。T790M突變是引起EGFR治療耐藥的最常見誘因，大約有50%以上的臨床耐藥病人具有EGFR?T790M突變。T790M突變能通過引起EGFR空間構(gòu)像改變，增加EGFR對ATP的親和力從而削弱Gefitinib/Erlotinib與EGFR區(qū)域的結(jié)合能力。而不可逆型EGFR可通過共價(jià)結(jié)合克服上述突變帶來的問題，大幅升高藥物濃度并提供持續(xù)的封閉效應(yīng)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的持久抑制。另外，明顯的皮膚毒性（如痤瘡樣皮疹）也是可逆型EGFR所面臨的難題。第二代EGFR（如BIBW-2992）在這方面有了較好的改善。

Afatinib在體外對EGFR-T790M突變有活性，但臨床仍然未能克服T790M突變產(chǎn)生的耐藥性。針對T790M突變的小分子抑制劑是克服這種耐藥的潛在策略。國外多個(gè)制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都在開展對T790M突變的小分子抑制劑研究，其中包括克洛維斯腫瘤公司(Clovis Oncology)的CO-1686和阿斯利康的AZD9291, 但還沒有針對該突變的藥物上市，也就是所謂的第三代EGFR抑制劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下，可以看得出第三代EGFR抑制劑的分子骨架與第一代和第二代的EGFR抑制劑完全不同，所以能克服T790M耐藥突變也在情理之中。

此外，AZD3759(AZD3759是一種有效的，具有口服活性的，CNS-滲透性EGFR抑制劑，對EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分別為0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM)以及正在臨床的第四代靶向EGFR抑制劑EGF816的結(jié)構(gòu)如下：

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